De la cancérogenèse à la thérapie anticancéreuse
Il existe normalement une balance entre la qualité du microbiote, l’efficacité du système immunitaire et l’intégrité de la barrière intestinale. Aussi, l’existence d’une dysbiose est décrite comme un facteur qui peut favoriser l’apparition ou la progression d’un cancer, selon différents mécanismes :
Le premier est celui de la cancérogenèse elle-même. Certaines tumeurs sont liées à la présence de micro-organismes précis, ou à celle d’une dysbiose intestinale. Dans le premier cas, le pathogène est responsable de lésions dans l’ADN, par exemple grâce à des toxines. C’est notamment le cas avec Helicobacter pylori, une bactérie qui augmente le risque de survenue des cancers gastriques. Dans le second cas, le déséquilibre du microbiote favorise certaines espèces (Fusobacterium) capables de stimuler anormalement des voies cellulaires carcinogène, comme celle de la caténine. Des études de cohorte indiquent que la dysbiose engendrée par des antibiothérapies fréquentes est corrélée à une incidence accrue de cancer du sein chez les femmes.
Un deuxième mécanisme tient au lien étroit entre le microbiote et l’immunité locale. La littérature décrit plusieurs voies de signalisation pro-inflammatoires ou immunosuppressives qui sont particulièrement activées en cas de dysbiose. Dans d’autres cas, cette dernière augmente la perméabilité intestinale, ce qui permet le passage de composés oncogéniques de la lumière intestinale vers l’organisme. Chez l’humain, de tels mécanismes ont été rapportés dans le cadre de pathologies tumorales touchant le côlon, l’estomac, l’œsophage, le pancréas ou encore le foie.
Des anomalies du microbiote auraient aussi la capacité de conduire à l’activation de gènes liés à la survie des cellules cancéreuses. Elles favoriseraient ainsi la progression tumorale. Ce phénomène concernerait des cancers de la sphère intestinale, mais s’observerait aussi à distance du tube digestif.
Plus récemment, des bactéries ont été mises en évidence au sein des tumeurs elles-mêmes : comprendre leur nature, l’origine de leur présence et leur influence sur le tissu cancéreux pourrait apporter de nouvelles pistes thérapeutiques.
Parallèlement, il est clairement démontré que la réponse immunitaire est influencée par la composition de la flore intestinale. En effet, dans les modèles animaux, l’absence de flore conduit à de nombreuses anomalies dans le développement de l’immunité, qui concernent à la fois les réponses innée et adaptative. Cette influence reposerait sur la composition membranaire, et donc antigénique, de certaines espèces bactériennes, ainsi que sur leur production de métabolites (celle de butyrate, par exemple).
Une action sur l’efficacité des traitements
Il existe par ailleurs une synergie d’action entre le microbiote et certains médicaments utilisés dans le traitement des cancers. Le cyclophosphamide par exemple – une chimiothérapie couramment utilisée en oncologie – augmente la perméabilité intestinale : cela permet à certaines bactéries d’atteindre l’immunité systémique et de provoquer une réponse immune dont certains médiateurs ont aussi des propriétés anticancéreuses.
L’immunothérapie anticancéreuse bénéficierait aussi d’un coup de pouce de la part du microbiote : cette approche thérapeutique vise à déverrouiller certains points de contrôle immunitaires qui freinent les défenses de l’organisme face aux cellules tumorales. Si elle peut être très efficaces, beaucoup de patients n’y sont pas répondeurs. L’une des causes résiderait dans la composition de leur microbiote intestinal. En effet, dans différentes pathologies tumorales, la survie des patients qui ont été traités par une antibiothérapie avant immunothérapie est moins bonne que celle des autres patients. La présence de bactéries de la famille des Akkermansia, Ruminocaccaceae et du genre Fecalibacterium serait déterminante pour obtenir une réponse positive au traitement. Deux essais préliminaires, regroupant 25 patients, ont montré que la transplantation fécale depuis des patients répondeurs à l’immunothérapie vers des « non répondeurs » améliore la réponse antitumorale chez ces derniers.
Ces données permettent d’imaginer une prise en charge qui se fonderait sur une combinaison de traitements anticancéreux et d’interventions visant à rétablir un bon fonctionnement du microbiote : probiotiques, transplantation fécale, métabolites… Dans un délai plus court, on peut espérer la mise en place de tests prédictifs de la réponse antitumorale d’un patient à un traitement donné, par analyse de la composition de son microbiote.
Le cerveau sous influence
Le système nerveux qui régit l’intestin (système nerveux entérique ou SNE) contient à lui seul 200 millions de neurones. Sa fonction première est d’assurer la motricité intestinale. Par ailleurs, l’intestin est en interaction étroite et bidirectionnelle avec le système nerveux central (SNC). On parle d’un axe intestin-cerveau, à travers lequel les deux organes communiquent. C’est la raison pour laquelle on qualifie le système nerveux entérique de deuxième cerveau.
Les chercheurs ont très tôt posé l’hypothèse selon laquelle un déséquilibre du microbiote pourrait modifier l’information transmise au système nerveux central et au système nerveux entérique, modifiant ainsi le fonctionnement des deux organes. Les mécanismes impliqués seraient multiples :
- Des composés issus du microbiote (métabolites ou éléments structuraux) peuvent diffuser à travers la paroi intestinale. Ils peuvent directement moduler le SNE, ce qui impactera le fonctionnement de l’intestin, mais aussi le nerf vague: il en découlera alors une modulation du fonctionnement du cerveau.
- D’autre part, ces composés peuvent aussi atteindre le SNC directement, par voie sanguine. Une fois parvenus dans le cerveau, ils peuvent s’avérer délétères pour certaines fonctions nerveuses, tels quels ou après métabolisation.
- Enfin, les bactéries peuvent indirectement moduler certaines fonctions endocrines dont le contrôle est notamment assuré par le SNC : elles ont en effet la capacité à interagir avec les cellules dites entéroendocrines localisées dans la paroi, et qui sont en lien avec le cerveau. Cela a par exemple été décrit pour la voie sérotoninergique.
Ces différents mécanismes soutiennent donc l’idée que la dysbiose intestinale observée dans des troubles du neurodéveloppement ou des maladies neurodégénératives, comme Parkinson ou Alzheimer, peuvent non seulement contribuer aux troubles digestifs dont sont atteints ces patients, mais aussi aux symptômes neurologiques.
Microbiote et maladies neurodégénératives
Des données récentes, suggèrent qu’une dysbiose pourrait être un élément précoce dans le développement de certaines pathologies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. Dans cette dernière, des peptides amyloïdes produits par certaines espèces bactériennes (E Coli) peuvent favoriser la production de peptides amyloïdes dans le SNE et dans le cerveau de l’hôte – notamment des formes agrégées d’alpha-synucléine. Cela contribuerait aux troubles digestifs et comportementaux. De plus, la place du tube digestif dans l’origine de certaines formes de la maladie de Parkinson est renforcée par le fait que l’alpha-synucléine pathologique présente dans le tube digestif peut se propager jusqu’au SNC, via le nerf vague. Elle y provoque des cascades d’agrégation qui favorisent le développement de la maladie. D’ailleurs, il est démontré que l’incidence de cette maladie est moins élevée chez les personnes qui ont eu une vagotomie (section du nerf vague). La gravité des symptômes parkinsoniens est en outre corrélée à la concentration d’une espèce bactérienne particulière (Entérobactericeae) dans le microbiote des patients.
Dans la maladie d’Alzheimer, les données sont moins probantes, mais une modification du microbiote a été mise en évidence dans les phases précoces du déclin cognitif.
Microbiote et troubles du neurodéveloppement
Chez l’humain, il est décrit que les troubles du spectre autistique (TSA) sont plus fréquents parmi les enfants nés de mères obèses – un trouble métabolique souvent associé à une dysbiose. D’autre part, des études indiquent que le risque de TSA serait significativement accru chez certains enfants dont la mère a souffert d’une infection (grippe, gastro-entérite…) lors du premier trimestre de grossesse. La même observation a pu être répliquée chez la souris : des souriceaux nés de mère infectées au cours de la période gestationnelle développent des troubles du comportement comparables aux TSA observés chez l’humain. En traitant la mère par antibiotiques, il semble possible d’empêcher cette évolution. Des troubles immunitaires, délétères pour le SNC du fœtus, seraient consécutifs aux perturbations induites par la dysbiose de la mère elle-même induite par l’infection.
Selon le même rationnel, des recherches cliniques menées chez les personnes qui souffrent de TSA suggèrent qu’une amélioration de certains symptômes pourrait être obtenues après administration de traitements antibiotiques spécifiques ou de microbiote sain.
Microbiote et troubles psychiatriques
D’autres pathologies neuropsychiatriques, comme la schizophrénie, l’anxiété, la dépression ou les troubles bipolaires pourraient aussi être concernées par des modifications de la composition du microbiote. Le microbiote ne serait cependant qu’un parmi de nombreux autres facteurs – génétique, épigénétique, environnementaux, psychologiques… – à jouer un rôle déterminant dans le déclenchement de ces maladies.
Chez les personnes atteintes de schizophrénie ou de troubles bipolaires, par exemple, l’équilibre entre les différentes cytokines pro- ou anti-inflammatoires présentes dans le sang est perturbé, notamment sous l’action du LPS qui reflète souvent une augmentation de population bactérienne Gram négatif, ainsi que par d’autres marqueurs de translocation bactérienne.
Aussi, les perspectives thérapeutiques sont nombreuses : des études préliminaires ont montré que l’administration de certains probiotiques permettait d’améliorer les symptômes d’anxiété ou de dépression chez des personnes malades ; d’autres ont montré que l’adaptation du régime alimentaire pouvait améliorer le déclin cognitif. Ces pistes restent pour l’heure extrêmement précoces et demandent à être confirmées.